Grupo brasileiro antecipou achado sobre a estrutura celular que intriga a biologia há 40 anos
Em novembro de 2023, o grupo de Luiz Eduardo Del Bem relatou, pela primeira vez, genes de proteína vault em vírus – Foto: pikisuperstar/Magnific
Reportagem exclusiva da revista Science sobre um resultado da empresa de inteligência artificial Anthropic cita o professor Luiz Eduardo Del Bem, da Esalq, cujo grupo descreveu em 2023 as primeiras proteínas vault encontradas em vírus
A revista Science publicou recentemente uma reportagem exclusiva sobre um resultado da Anthropic, empresa americana de inteligência artificial: proteínas encontradas em bactérias e em vírus que as infectam se montam em vaults, partículas ocas descobertas em 1986, e cuja função permanece desconhecida. Entre os três cientistas independentes ouvidos está Luiz Eduardo Del Bem, professor de Genética e Bioinformática do Departamento de Genética da Escola Superior de Agricultura Luiz de Queiroz (Esalq) da USP, o único brasileiro citado e o único dos entrevistados que já havia publicado sobre proteínas vault em vírus.
O enigma Vaults são os maiores complexos de proteína e RNA conhecidos em células com núcleo. Uma célula humana guarda cerca de 10 mil deles. São barris ocos formados por 78 cópias de uma mesma proteína, a major vault protein, conhecida pela sigla MVP, unidas em duas metades que se encontram na cintura. O nome vem da semelhança com o teto abobadado de uma catedral, notada por Leonard Rome e Nancy Kedersha quando os descreveram, em 1986.
Quarenta anos e centenas de estudos depois, ninguém sabe para que servem. Já foram propostos papéis em transporte dentro da célula, em resistência a quimioterápicos e em imunidade, nenhum confirmado. Camundongos sem os componentes do vault se desenvolvem normalmente, e os organismos-modelo mais usados em genética, como leveduras, moscas e nematódeos, simplesmente não têm vaults.
A contribuição brasileira
Em novembro de 2023, o grupo de Del Bem publicou um preprint relatando, pela primeira vez, genes de proteína vault em vírus. O primeiro autor é Thiago Mendonça dos Santos, e assinam também Emerson Galvão e Helena Gomes. Partindo da proteína humana, a equipe vasculhou bancos de proteínas virais e encontrou MVPs em dois bacteriófagos, vírus que infectam bactérias, montados a partir de metagenomas (conjunto de todos os genomas de uma comunidade mista de microrganismos que habitam um determinado local ao mesmo tempo) do intestino humano. O estudo mostrou que os genes não eram artefatos de montagem, situou as proteínas virais dentro de um ramo bacteriano da árvore filogenética e previu, com AlphaFold2, que elas mantinham o enovelamento característico dos vaults. O trabalho terminava pedindo experimentos.
Luiz Eduardo Del Bem é pesquisador da Esalq USP – Foto: Currículo Lattes
O que a Anthropic mostrou
A equipe da Anthropic buscou parentes da MVP em cerca de 15 bilhões de proteínas previstas a partir de sequências públicas, e as encontrou em 29 grupos de bactérias e quatro de arqueias, além de bacteriófagos. São comuns na árvore da vida, mas raras: aparecem em menos de 1% das espécies com genoma sequenciado.
A parte decisiva veio depois. O grupo produziu dezenas dessas proteínas em Escherichia coli, a bactéria de laboratório, e verificou por microscopia eletrônica que sete delas se montavam em partículas com aparência de vault. Para uma proteína de fago, chamada L05, resolveu a estrutura tridimensional por criomicroscopia eletrônica, a 3,2 angstroms de resolução. É a primeira estrutura de um vault fora dos eucariotos.
A partícula resultante tem 96 cópias da proteína, contra 78 do vault humano, e cada cópia tem sete segmentos de parede, contra nove. O conjunto é mais curto e mais largo, com formato de ovo em vez do limão alongado humano, e abriga um volume interno cerca de 25% maior. Os pesquisadores também aumentaram a partícula de propósito, duplicando segmentos da parede, o que sugere como os vaults podem ter mudado de tamanho ao longo da evolução.
Estruturas semelhantes a cofres, feitas da proteína viral L05 (esquerda), incorporam 96 cópias da molécula, enquanto os cofres humanos (direita) são formados por 78 cópias da nossa versão da proteína – Foto: Anthropic
“É um passo enorme.” Luiz Eduardo Del Bem, à revista Science.
Segundo ele, produzir vaults procarióticos em bactérias oferece um sistema mais simples para finalmente determinar a função dessas estruturas.
A vantagem é prática. Bactérias crescem em horas, aceitam manipulação genética e permitem testar muitas condições, o que não acontece com células humanas. A estratégia já funcionou antes: versões bacterianas de sistemas como cGAS–STING e gasderminas revelaram a origem microbiana de mecanismos da imunidade humana.
O que ainda não se sabe
A função dos vaults continua desconhecida, e os próprios autores dizem isso. As partículas foram produzidas apenas em E. coli, a partir de genes sintetizados. Ninguém observou um vault dentro de uma bactéria infectada pelo fago original, e esses fagos nunca foram cultivados: são conhecidos apenas por sequenciamento ambiental.
Há uma pista. Cada uma das 96 cópias da proteína carrega uma molécula pequena, não identificada, cujo formato lembra a coenzima A, central no metabolismo. O vault humano, por sua vez, liga NAD+. A coincidência sugere alguma relação com o metabolismo celular, mas a identidade do composto ainda precisa ser confirmada por métodos químicos.
O debate sobre inteligência artificial
A Anthropic afirma que o Claude, seu modelo, participou de todas as etapas: buscou sequências, desenhou os construtos de DNA, sugeriu o método de purificação e processou os dados de microscopia. A empresa relata ganhos de tempo expressivos, de três dias para 90 minutos na purificação, e um primeiro modelo estrutural em 34 horas.
A reportagem da Science, no entanto, registra ressalvas. Edward Marcotte, da Universidade do Texas, em Austin, observa que encontrar essas proteínas espalhadas pela árvore da vida não surpreende, dada a evidência já publicada por vários grupos, e considera mais relevante a demonstração de que elas se montam. Yuzhen Ye, da Universidade de Indiana, diz que o trabalho dependeu tanto ou mais de experimentos de biologia tradicional do que de inteligência artificial, e que o fator humano ainda é muito importante. Leonard Rome, que descobriu os vaults e se tornou consultor da empresa há cerca de um mês, pondera que é difícil separar o mérito do modelo do mérito dos recursos financeiros da Anthropic, que não quis estimar o custo do projeto.
A própria empresa admite erros. Um protocolo escrito pelo modelo indicava um meio de cultura com um aditivo que atrapalha a entrada de DNA nas células, o que atrasou o trabalho em duas semanas. Em outra etapa, o modelo pulou um passo padrão e gerou um mapa estrutural misturado com a própria imagem especular.
Assimetria de recursos
A parte computacional do trabalho brasileiro foi feita com ferramentas ao alcance de qualquer laboratório: buscas em bancos públicos, filogenia e predição de estrutura com AlphaFold2 em um ambiente gratuito de computação em nuvem. A confirmação experimental exigiu criomicroscopia eletrônica, um equipamento de dezenas de milhões de reais, e processamento com centenas de placas gráficas em paralelo. A própria Anthropic reconhece que apenas essa etapa está fora do alcance de uma instituição acadêmica típica.
*Da Divisão de Comunicação da Esalq. Adaptado para o Jornal da USP
**Estagiária sob orientação de Simone Gomes
